Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu 2019.

Nobelova skupština Karolinskog instituta proglasila je danas (07. listopada) dobitnike Nobelove nagrade za fiziologiju ili medicinu za 2019.. To su William G. Kaelin Jr., sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza  – za njihova otkrića o genetici staničnog prilagođavanju dostupnoj razini kisika u živim stanicama.

Osamdeset godina čekanja

Kisik je živim bićima vitalno značajan jer se koristi za „stanično disanje“: njime se tijekom tzv. Krebsovog ciklusa hranjive tvari (masti, proteini i ugljikohidrati) „sagorijevaju“ u energiju sintetiziranjem molekula ATP-a, glavnog  „generatora energije“ u stanicama. Ta osnovna značajka kisika je poznata je već stoljećima, no točan mehanizam kojim se stanice prilagođavaju promjenama razine kisika u okolišu nije bio razjašnjen – sve do otkrića trojice ovogodišnjih Nobelovih laureata.

Još je 1858. godine Louis Pasteur dokazao kako u životinjskim stanicama postoji složena ravnoteža uporabe kisika i kako žive stanice koriste više različitih metaboličkih putova za postizanje konverzije hranjivih tvari u energiju. Metabolički mehanizmi koji se temelje na iskorištavanju kisika u stanicama bili su “podloga” za već dvije prethodne Nobelove nagrade, no od tada je bez novih konkretnih spoznaja prošlo skoro 80 godina: Otto Warburg je 1931. dobio Nobela za svoja otkrića o enzimskoj osnovi staničnog disanja, a Corneille Heymans 1938. za svoja otkrića o uloga živčanog sustava u respiratornom odgovoru na kisik.

Međutim, unatoč munjevitom razvoju genetike, ostatak 20. stoljeća protekao je bez objašnjenja kako se korištenje kisika regulira na staničnoj razini ekspresije gena, iako je bilo očito da životinjske stanice na promjene razine kisika u okolini reagiraju značajnim promjenama u ekspresiji. Te promjene genske ekspresije mijenjaju metabolizam stanica, remodeliranje tkiva, pa opće reakcije cijelog organizma, poput povećanja broja otkucaja srca i frekvencije disanja.

Kod ljudi na velikoj nadmorskoj visini specijalizirane stanice u bubrezima prepoznaju sniženje razine kisika u krvi, te kao odgovor na hipoksiju produciraju hormon eritropoetin (EPO), koji ima zadatak da potakne sintezu novih, brojnijih crvenih krvnih stanica (eritrocita) u koštanoj srži i time poboljša iskorištavanje kisika iz prorijeđenog zraka. Nakon što se shvatilo da EPO-gen na hipoksiju reagira genskim transkripcijskim odgovorom, idući korak je bio pronalaženje i definiranje točne sekvence DNA koja je u regulatornoj regiji EPO-gena odgovorna za osjetljivost organizma na razinu kisika.

Slijed otkrića i uzajamne povezanosti

U studijama ranih 1990-ih, Gregg Semenza je identificirao, a zatim 1995. pročistio i klonirao faktor transkripcije koji regulira stanične reakcije ovisne o kisiku. Taj je faktor imenovao HIF (Hypoxia Inducible Factor), te dokazao da se sastoji od dvije komponente: jedne nove, osjetljiva na kisik (HIF-1α) i druga, već od ranije poznate, koja ne sadrži protein osjetljiv na kisik (ARNT).

William Kaelin, Jr. se 1995. bavio proučavanjem gena za supresiju tumora (tzv. faktor von Hippel-Lindau, VHL), a nakon izoliranja klona tog DNA-gena dokazao je da on ima svojstvo suzbijanja rasta tumorskih staničnih linija. To samo po sebi ne bi imalo veze s ovogodišnjim Nobelom, da četiri godine potom Peter J. Ratcliffe nije dokazao povezanost između VHL-a i HIF-1α, odnosno pokazao kako VHL regulira posttranslacijsku razgradnju HIF-1α osjetljivu na kisik.

I naposlijetku, temeljem tog slijeda uzajamnih otkrića, Kaelin i Ratcliffe su istodobno pokazali kako navedena  regulacija HIF-1α pomoću VHL-a direktno ovisi o biokemijskom procesu hidroksilacije HIF-1α (a proces hidroksilacije i sâm ovisi o kisiku).

Ukratko i pojednostavljeno rečeno, kombinirana otkrića ova tri laureata pokazala su kako je odgovor organizma na promjenu razine kisika u okolišu izravna posljedica dostupne količine kisika u stanici, te su točno definirani genski kodovi i metabolički putevi kojima se taj proces odvija. S obzirom na to da su – osim zdravih stanica – na razinu kisika ekstremno osjetljive stanice patološki izmijenjene tijekom mnogih bolesti, praktični značaj ovih otkrića je u postavljanju važnih i vrlo obećavajućih genetičkih, biokemijskih i metaboličkih temelja za nove strateške pristupe liječenju krvnih bolesti, anemija, karcinoma i mnogih drugih.

Igor „Doc“ Berecki je pedijatar je na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Od posla se opušta antistresnim aktivnostima: od pisanja svojevremeno popularnih tekstova i ilustracija u tiskanom izdanju časopisa BUG, crtkanja grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, te fejsbučkog blogiranja o craft-pivima, životnim neistinama i medicinskim trivijama, sve do pasioniranog kuhanja posve probavljivih jela i sviranja slabo probavljivog bluesa.

Please follow and like us: