Već otprije je poznata metodologija izrade cjepiva protiv virusa čija je genetička i biokemijsko-antigenska struktura definirana (a SARS-CoV-2 virus je u rekordnom vremenu analiziran i definiran za manje od 6 tjedana od prvih izvješća o postojanju novog soja koronavirusa u Kini). Tom metodologijom su prethodnih godina u više svjetskih laboratorija dizajnirana i izrađena mnoga suvremena cjepiva – od onoga protiv sezonskih varijacija virusa gripe, preko cjepiva za dengue, koleru, pa i jedno od najnovijih – za malariju. No, u borbi sa SARS-CoV-2 virusom nije toliko kritični moment sama metodologija izrade cjepiva, koliko je kritično – vrijeme.

SARS-CoV-2 kao epidemiološki DDoS

SARS-CoV-2 se, naime, u epidemiološkom smislu ponaša kao računalni DDoS napad na server, preplavljujući servisnim zahtjevima u ekstremno kratkom vremenu ekstremno velik broj dostupnih resursa. Pandemijska brzina širenja wuhanskog virusa sa sobom nosi realnu prijetnju da će u prekratkom vremenskom razdoblju zahvatiti (i usmrtiti) prevelik broj osoba, toliko prevelik da će i najopremljeniji zdravstveni sustavi najnaprednijih država svijeta biti paralizirani količinom bolesnika koji svi u isto vrijeme trebaju iste resurse – kako u smislu medicinske opreme i prostora, tako i u pogledu dovoljno kvalificiranog zdravstvenog osoblja.

Epidemiološki se dosada najmudrijim pokazalo provoditi mjere izolacije, odnosno socijalnog distanciranja, mjere kojima se brzina neminovnog širenja epidemije smanjuje do razine na kojoj će u svakom promatranom trenutku broj novooboljelih i kritično bolesnih biti dovoljno malen da ga raspoloživi resursi mogu zaprimiti i obraditi. Istovremeno, odlaganje širenja na još zdravu populaciju daje vremena istraživačima da stvore oružje koje bi moglo potpuno zaustaviti epidemiju – da izrade cjepivo.

Stoga je borba za pronalaženje učinkovitog cjepiva postala borba s vremenom. Međutim, metodologija izrade cjepiva je sve – samo nije brza. Kontrolni mehanizmi koji nadziru dizajniranje i puštanje na tržište svakog ljekovitog pripravka, pa i cjepiva, su čak i uz maksimalno požurivanje vrlo spor proces, kako zbog brojnih administrativno-legislativnih zapreka i propisa, tako i zbog same biološke i farmakološke prirode takvog procesa.

Pretklinika, pa tri kliničke faze

Dakle, kako uopće cjepivo nastaje u tim laboratorijima? Globalna, zajednička nevolja stvara potrebu za globalnim rješenjima i zajedništvom, pa je čak i uobičajena, poslovična tajanstvenost i zatvorenost farmaceutskih laboratorija izblijedi pred imperativom suradnje, razmjene podataka, izbjegavanja nelojalne konkurencije i optimalnog raspoređivanja resursa.

Ukratko, najveći svjetski proizvođači cjepiva su se – vojnom terminologijom rečeno – „raširili u strijelce“, pa su međusobno podijelili različite pristupe i metodologije izrade cjepiva i svatko radi na svojoj, istovremeno s ostalima razmjenjujući do sada postignute rezultate.

U tablici je nabrojano nekoliko od preko dvadeset farmaceutskih kompanija koje su već započele s radom na proizvodnji cjepiva, kao i osnovni podaci o vrsti cjepiva kojeg dizajniraju:

Testiranja farmaceutskih produkata (a time i cjepiva) se rade u tri kliničke faze (kliničke = čitaj: na ljudima), kojima prethodi nulta pretklinička faza (pretklinička = čitaj: na laboratorijskim životinjama). Nakon uspješne treće faze na redu je traženje odobrenja nadležnog državnog tijela za puštanje cjepiva na tržište (u SAD je to već čuvena FDA, Food And Drugs Association), a i nakon početka masovne distribucije i korištenja se nastavlja s pozornim praćenjem učinaka i nuspojava cjepiva, što se naziva fazom 4.

Tri osnovne faze kliničkog dijela ispitivanja cjepiva su:

1. testiranje sigurnosti cjepiva; ispitanici primaju dozu cjepiva kako bi se utvrdilo postoje li neželjene reakcije; uključeno je nekoliko desetaka zdravih ispitanika dragovoljaca
2. ispitivanje učinkovitosti cjepiva; uključeno je nekoliko stotina ispitanika, obično se provodi u područjima u kojima bolest trenutno vlada i širi se.
3. potvrda podataka na većem broju ispitanika; također u područjima zahvaćenim bolešću epidemijom zarazom; u toj fazi se nekoliko tisuća ispitanika podijeli u dvije skupine, od kojih jedna prima placebo, a druga pravo cjepivo; potom se svi ispitanici pozorno prate tijekom dužeg vremenskog razdoblja; znanstvenici čekaju da se bolešću prirodno inficira dovoljan broj ljudi u tom području kako bi se pokazalo jesu li oni cijepljeni zaista postali imuni na zarazu.

Nakon treće, kako je rečeno, slijedi četvrta faza koja traje kontinuirano, sve dok se cjepivo nalazi na tržištu i u uporabi.

(Pre)spora treća faza

Treća faza je najsporiji dio procesa za konačno odobravanje cjepiva za kliničku uporabu (puštanje na tržište), a u uvjetima sadašnje pandemije predstavlja predugačko vremensko razdoblje koje si epidemiološki ne možemo priuštiti. A uz lockdown mjere koje se provode u većini država svijeta, taj proces će se još više usporiti: sirovine, oprema i ljudski resursi se otežano i kontrolirano kreću s jedne lokacija na drugu, a istraživački i proizvodni pogoni su poluprazni ili zatvoreni zbog osoblja koje je oboljelo ili je u samoizolaciji ili karanteni.

Osim toga postoji i još jedna neizbježna epidemiološka zakonitost: što je širenje virusa sporije, to treća faza istraživanja mora trajati duže, kako bismo bili sigurni da je (u statističkom smislu) dovoljan broj ljudi izložen zarazi. Dakle, paradoks je u tome što se cjepivo može najbrže ispitati tamo gdje se epidemija najjače razbuktala… ali tamo će i najviše ljudi – možda čak i svi – biti zaraženi u kratkom vremenu, pa kada se cjepivo naposlijetku pojavi u uporabi, za te ljude više i neće biti neke koristi od cijepljenja.

Alternativno, tijekom treće faze se mogu provesti ispitivanja nazvana „human challenge“ – u kojima oko 100 zdravih dragovoljaca prvo primi cjepivo, a potom ih se namjerno izloži infekciji virusom kako bi se direktnim testiranje provjerila sposobnost cjepiva da zaštiti od infekcije. Takva „challenge“ faza ispitivanja u kojoj se umjesto praćenja terenskih epidemioloških podataka o učinkovitosti ispitivanog cjepiva na cijeloj populaciji koriste zdravi volonteri znatno ubrzava proces dokazivanja uporabljivosti cjepiva.

Challenge – prečica

Ovo „nečekanje“ da cijela populacija oboli normalnim tijekom širenja epidemije je svojevrsni “shortcut” kroz prirodni terenski tijek infekcije, prečica koja drastično skraćuje vrijeme potrebno za dovršavanje ispitivanja učinkovitosti i sigurnosti cjepiva. Tijekom trajanja ispitivanja, „challenge“-ispitanici trebaju biti strogo izolirani od okoline (kako ne bi slučajno oboljeli prirodnim putem i „pokvarili“ rezultate testiranja) i kontinuirano praćeni od strane ispitivača. Kandidati trebaju biti mladi (20-45 g) i bez ozbiljnijih rizika vezanih uz infekciju.

Iako su tri navedena koraka kliničkog ispitivanja standardno, uvriježeno pravilo, korištenje „human challenge“ prečice u slučaju SARS-CoV-2 cjepiva nije presedan: takvo što je viđeno i ranije, kod razvijanja cjepiva za nekih manje teške bolesti (gripu, dengue-groznicu, tifoidnu vrućicu, koleru i malariju. Na sreću, za sada se čini da SARS-CoV-2 nije sklon brzim mutiranjima, što znači da bi jednom izrađeno cjepivo moglo trajnije djelovati protiv infekcije, bez potrebe za sezonskim docjepljivanjima kakva viđamo kod epidemija virusom gripe.

A gdje smo u ovom trenutku glede pronalaska cjepiva protiv SARS-CoV-2? Nekoliko verzija cjepiva je pokazalo uspješnost u poticanju produkcije dovoljne razine antitijela u imunim sustavima laboratorijskih životinja, pa se s nulte, pretkliničke faze u nekolicini svjetskih centara prelazi na fazu 1. Nema dostupnih podataka je li itko uspio „dogurati“ do začetaka faze 2.

Izazovi masovne proizvodnje

Najoptimističnija predviđanja govore kako se približavanje fazi 3 neće moći realizirati prije početka zime ove godine. A tada, ukoliko se i se iskoristi „human challenge“ metodologija i pokaže se uspješnom, pa pronađe verzija koja zadovoljava kriterije kliničke uporabljivosti, tek slijedi „prebacivanje“ proizvodnje cjepiva s probnih, laboratorijskih količina na skalu masovne proizvodnje.

Taj korak masovne proizvodnje je također „usko grlo“ u pogledu brzine stavljanja cjepiva na tržište. Osnovni razlog je činjenica da se proizvodni pogon za izradu cjepiva može osmisliti, konstruirati, izgraditi i opremiti tek nakon što je cjepivo dobilo odobrenje za uporabu, jer se sve do tog trenutka ne zna koji tip cjepiva će se proizvoditi. A o tipu cjepiva ovisi i kompletna konstrukcija, organizacija i opremanje pogona, jer u produkcijskom i svakom drugom pogledu nije svejedno hoće li proizvodnja cjepiva biti temeljena na DNA, RNA, mRNA, viralnim proteinima, genetičkim modifikacijama virusa ili rekombiniranim nanopartiklima.

Jedno od spektakularnih rješenja ovog problema ponudio je (i već počeo realizirati!) Bill Gates, koji ima dovoljno novca i genijalnog ludila da unaprijed započne gradnju čak sedam proizvodnih pogona za izradu cjepiva, koje će kompletno podići i opremiti tako da budu spremni „pokriti“ svaku od mogućih verzija budućeg cjepiva. U trenutku kada cjepivo bude odobreno za masovnu proizvodnju, Gates će jedan ili dvije najpogodnija pogona ustupiti laboratorijima koji su cjepivo dizajnirali i proizvodnja može započeti praktički bez zastoja i čekanja da se „od nule“ izgrade i opreme adekvatni pogoni.

Znači li to da će Gates svjesno izgraditi barem 5-6 beskorisnih tvornica kako bi proizvođač cjepiva na vrijeme dobio jednu ili dvije korisne? Da, znači upravo to. Gates to smatra unaprijed uračunatim troškom i rizikom, koji će se naplatiti korisnošću cjepiva. Jer, cijepljena radno aktivna populacija znači prestanak širenja epidemije, povratak radnika u tvornice i početak oporavka privrede koja je po nekim procjenama već sada prešla točku urušavanja koja vodi u tešku globalnu recesiju.

Preostaje nam vidjeti hoće li ovako zamišljena metodologija ubrzanog stvaranja cjepiva protiv SARS-CoV-2 zaista dati željene rezultate. Znam da nije baš utješno, ali je neminovna činjenica: živimo u zanimljivim, uzbudljivim vremenima. Još samo da ih – preživimo

^{Igor „Doc“ Berecki je pedijatar-intenzivist na Odjelu intenzivnog liječenja djece Klinike za pedijatriju KBC Osijek. Od posla se opušta antistresnim aktivnostima: od pisanja svojevremeno popularnih tekstova i ilustracija u tiskanom izdanju časopisa BUG, crtkanja grafika i dizajna, zbrinjavanja pasa i mačaka, te fejsbučkog blogiranja o craft-pivima, životnim neistinama i medicinskim trivijama, sve do pasioniranog kuhanja posve probavljivih jela i sviranja slabo probavljivog bluesa.}